难治性白血病有了创新疗法

  41岁的阿美(化名)几乎陷入绝望。    突如其来的反复高烧将她拖入一场噩梦。  41岁的阿美(化名)几乎陷入绝望。

    突如其来的反复高烧将她拖入一场噩梦。医生诊断结果是急性淋巴细胞白血病费城染色体阳性t315i突变。经过近四个月三个周期的化疗花费超过50万元后一切又回到原点。她体内的癌细胞仿效存在。阿美的丈夫为她发起了一场目标为100万元的网络募捐。他们把终极的希望押宝在尚处于临床试验阶段的car-t疗法上,寄望可以赢得造血干细胞移植的机会。希望可以像美国小姑娘emily那样创造奇迹。

    
  两例费阳病例的希望
  car-t全称是chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy即嵌合抗原受体t细胞免疫疗法。这种创新疗法近些年在全球大热被用于研究治疗白血病等恶性肿瘤:通过收集患者自身免疫t细胞在体外进行基因工程改造表达有关嵌合抗原受体(car)后再回输到患者体内对癌细胞进行精准杀伤。
  2011年新英格兰医学杂志就发表过用car-t治疗3例白血病的文章。

    广东省第二人民医院血液科主任张青带领的团队从2015年末早先关于car-t的临床研究。近期他们的一项研究成果发表在《medicine》杂志上这也是广东地区在国际学术期刊上发表的首篇car-t学术论文。论文崭露头角car-t细胞治疗成功医治了两例复发费城染色体阳性急淋病人。
  费城染色体是一种原因正常染色体长臂易位形成的染色体因美国研究人员首次在费城地区白血病人群中发现而得名。

    费阳急淋白血病约占成人急淋白血病患者的20%这类患者对治疗反应差易复发在现有化疗手段下永久生存率只有不到20%在临床上被认定为极高危。
  近年来以酪氨酸激酶抑制剂(tki)为基础的靶向治疗和联合化疗极大地提升了费阳急淋白血病人治疗的首次完全缓解率然而对于造血干细胞移植后复发病人以及对于tki耐药的复发病人来说目前临床上缺乏有用的治疗手段病人死亡率较高。

    
  张青介绍此次在《medicine》上发表的论文中两例病人均属于这一类型。第1例患者为39岁女性对第一、第二代tki抑制剂产生抗药性常规化疗熟视无睹成效终极通过car-t治疗及有关化疗手段该患者成功取得复发后的再次完全缓解并于随后进行了造血干细胞移植。第2例患者29岁男性在接受半相合的造血干细胞移植后复发服用第二代tki抑制剂后病情仍恶化。

    在经过car-t治疗后该患者获得完全缓解并达到微小疾病残留阴性(mrd-)崭露头角预后拙劣。
  张青主任介绍临床有三个指标来描述该病的疗效一是缓解率即让患者从疾病状态中解脱出来二是复发率三是永久生存率。对于成人急淋白血病来说如果不做造血干细胞移植手术60%-70%都会复发;5年的生存率在20%以下。而更为残酷的是即便是做了移植复发率也达到40%左右意味着将近一半的病人面临复发风险。

    
  和其他癌症一样白血病的发病原因至今难以明确。统计崭露头角6-12岁是白血病发病高峰期另一个发病高峰在50岁-60岁后。但实际工作中我们遇到很多二三十岁发病的患者可是缺少有关的流行病学调查数据。如前段时间《科学》杂志一项研究所述66%癌症发生是因运气不好细胞在分裂过程中dna复制发生因时制宜错误张青认为白血病的发生也可以如此解释。

    而成人白血病的容易复发可能跟治疗难以清除白血病细胞有关也跟个体免疫功能未恢复有关。
  而car-t治疗的意义在于它为白血病患者提供了一个化疗、放疗、移植之外的治疗途径。至少可以让一半以上的有的放矢难治性白血病患者从疾病状态中解脱出来为后续的治疗赢取时机。即使今后照旧复发那么car-t能不能用第二次、第三次?这也是科学亟待验证的地方。

    
  关于car-t的好消息有很多。最早一批接受car-t治疗的白血病小女孩emily whitehead至今已经存活5年成为car-t疗法的代言人。
  宾夕法尼亚大学和费城儿童医院曾经做过一项car-t治疗白血病的研究缓解率达到90%。
  浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植核心主任黄河教授在2016年欧洲血液和骨髓移植学会年会(ebmt)上曾报告了10例患者使用car-t疗法的情况缓解率也达到90%以上一年生存率达到90%这一数字远远超过了使用常规方案治疗的疗效。

    
  正是这些好消息让阿美有了强烈的生存欲望。她已经找到完全相合的造血干细胞供者。只要病情得到缓解她就有做移植手术的机会甚至有治愈的可能。
  car-t治疗管理并发症是关键
  然而被医学界寄予厚望的car-t疗法在治疗过程中照旧存在着并发症的可能此时医生的作用就尤为首要。
  张青告诉记者上文中提到的2例难治性白血病患者在使用car-t疗法后都发生了比较首要的并发症。

    在临床试验中也存在使用car-t疗法后死于感染的病例提示这种疗法存在相当的风险。
  这种风险来自细胞因子风暴又称为细胞因子释放综合征。通常人体t细胞在杀死其他细胞如细菌、病毒时会释放很多叫细胞因子的蛋白作用是激活更多的免疫细胞来对抗病原体。这在临床上就是炎症反应。原因car-t快速杀死癌细胞同时释放大量细胞因子会引起惊人的免疫反应临床表现就是患者超高烧不退如果控制不好就可能发生意外需要医生在治疗过程中亦步亦趋关注及时应对。

    
  张青介绍第一例女性病人在接受car-t输注后曾出现细胞因子风暴、并伴有中枢神经系统失常的表现等问题第二例病人也曾出现持续高烧和低血压的反应。
  急性移植物抗宿主病(agvhd)是骨髓移植后出现的多系统损害全身性疾病首要是原因供受体之间存在的免疫遗传学差异移植骨髓中的免疫活性细胞如t淋巴细胞在受体内增生分化到一定程度后对受体的某些结构器官进行攻击而产生误伤。

    过往医学文献认为同种异体抗cd19 car-t疗法可以有用治疗移植后复发的b细胞恶性肿瘤疾病而不会造成新的移植物抗宿主病。省二医院血液科在car-t治疗第2例移植后复发病人时观察到了新的移植物抗宿主病情况发生并及时采取相应抗排斥措施使情况得到有用控制病人终极获得完全缓解。这也是已知业内首次报告car-t治疗移植后复发急淋白血病患者过程中产生新的移植物抗宿主病。

    
  临床应用尚需游戏规则
  car-t的热度也吸引大量资本的追逐。不完全统计崭露头角国内至少有7家上市公司投资了car-t。美国的诺华、juno和kite在这一领域成为大热门。报道崭露头角美国诺华公司和kite公司已经分别于2017年初向美国fda递交了car-t治疗急淋白血病和淋巴瘤的商业化疗法申请业内普遍展望fda将于年内批准全球首个car-t商业化疗法。

  
<4%。   在难治性白血病的治疗上car-t疗法是往前迈了一大步。  虽然远期疗效还有待于病例的积累但至少car-t疗法可以为造血干细胞移植创造条件否则病人就别国机会做移植。张青说。   今年1月12日国家发改委正式下发了十三五生物产业发展规划提出要发展嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(car-t)等生物治疗产品加快推进免疫细胞治疗技术在急性b细胞白血病等恶性肿瘤领域的应用示范与推广。   我印象里国家的有关规划单独提出一个病种是比较罕见的这也侧面反映出car-t疗法被寄予厚望。     据悉目前在广州除了广东省第二人民医院中山大学肿瘤医院、南方医科大学附属珠江医院等也在开展有关临床试验。   魏则西事件发生后国内的细胞免疫疗法研究进程几乎陷于阻塞状态全国政协委员、宣武医院神经外科主任凌锋曾在今年两会上呼吁尽快启动该领域审评注册。      国内的car-t疗法是否可能很快获批临床应用?斯丹赛有关负责人指出商业化疗法首先需要进一步明确细胞治疗的主管部门,并且出台和完善有关监管政策。目前全球的细胞治疗首要有两套评审机制:以美国fda欧洲ema为代表的倾向按药品原则评审的模式和以日本厚生省为代表的按照医疗技术评审的模式。业内有观点认为日本的管理模式更有利于干细胞和细胞治疗技术的创新、应用和造福病患。   我国原因历史的原因细胞治疗技术按卫生部2009年公布的《医疗技术临床应用管理办法》归为第三类医疗技术此后未发布新的划分细胞治疗领域的分类和监管权限的指导文件。  去年12月16日国家食品药品监督管理总局(cfda)药品审评核心对外发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)为进一步规范细胞治疗行业提供了依据然而这一指导原则何时能够正式颁布、细胞制品的规范何时出台仍无确定的时间表。   未来什么是最适合中国国情以及最能促进创新、实现创新中国和健康中国目标的管理模式照旧需要管理部门和领域的开拓者积极寻找。     而对于有着强烈求生意志的阿美来说最希望的是emily的动人故事能够重现。   南方日报记者 严慧芳 通讯员 薛冰妮 实习生 刘映彤

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